2021年末至2022年初，西安遭遇了新冠疫情的严峻挑战。2021年12月9日，西安通报首例本土确诊病例，其与12月4日巴基斯坦入境航班报告的境外输入病例高度同源，病毒毒株为德尔塔变异株，具有病毒载量高、传播速度快、发病较为隐匿、传染性强等特点。疫情发展呈现出明显的阶段性特征。从12月9日到17日，每日确诊数保持在个位数；18日至24日上升到十位数；25日至1月1日，每日确诊数进入百位数，最高达到175例；随后逐步下降，到1月11日至23日，确诊数渐渐减少直至连续3天为0。截至12月29日，西安市累计报告本土确诊病例962例，其中4人已治愈出院，其他958例在隔离治疗，包括重型6例、普通型533例、轻型419例。面对疫情，西安采取了严格的管控措施。12月23日全市启动封城管理，允许每户每两日一人外出采购生活物资。国务院联防联控机制综合组陕西工作组派出核酸检测、流调、医疗救治等队伍，并与地方专家混合作战，开展多频次核酸检测和“敲门行动”以摸清底数，尽快找到社会层面的传染源。在疫情快速上升期，实施全市严格管控；高峰平台期强化“不出门、不聚集”；疫情下降时则针对重点地区、重点人群实行精准防控。疫情防控过程中也暴露出一些问题。12月20日，西安“一码通”出现崩溃，给核酸检测等工作带来不便。同时，特殊群体的医疗需求保障也面临挑战，如12月21日，一名患有晚期尿毒症的居民因小区封控4天无法透析，虽然后来得到解决，但反映出相关部门对特殊群体关注不足。此外，隔离点的服务也存在问题，有隔离人员反映隔离餐食品质低劣，与所缴纳费用相差较大。经过近一个月的严格防控，西安市疫情得到有效控制。封城第28天（2022年1月19日）实现新增确诊病例全面清零，1月24日0时起解封。此次疫情让西安在疫情防控、应急管理等方面获得了宝贵经验，也为后续应对类似公共卫生事件提供了借鉴。