张文宏在不同时期多次提及新冠第二波疫情的可能性，核心观点基于病毒变异与免疫衰减的科学规律。他指出，若病毒变异突破免疫屏障，6个月左右可能出现二次感染高峰，全球多国经验已证实这一趋势。例如，2023年4月他在感染免疫高峰论坛上分析，二次感染主要源于免疫力衰减和未感染者暴露，XBB等变异株会缩短中和抗体保护期至4-5个月，但6个月时保护率仍有50%。

针对第二波疫情的应对，他强调三大重点：一是脆弱人群疫苗接种，建议60岁以上老人、未接种疫苗者等在首次接种6个月后加强免疫，二价或一价疫苗均可；二是病毒监测与药物储备，需关注新变异株的重症风险，建立48小时内早期治疗机制；三是科学防护意识，未感染人群尤其需注意，而二次感染症状通常较首次轻微。

值得注意的是，其判断始终基于动态数据调整。例如2023年5月他提到，若XBB后无新变异株，疫情可能进入低水平流行；若变异持续，则可能出现新波峰。这种科学审慎的态度，为公众和防控部门提供了理性应对框架——既不必恐慌，也不能松懈，关键在于对脆弱群体的精准保护和医疗资源的提前准备。